Design and synthesis of dual-heterocyclic hybrid inhibitors for malaria and cancer
Date
2021-12
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University, 2021
Abstract
ENGLISH ABSTRACT: In this study, the design and synthesis of a series of 12 known and novel 2,4-substituted
benzofuran and benzothiophene derivatives, 4 known 4-aminoquinolines and 16 novel dual
heterocyclic hybrids are described. The series of hybrid compounds was successfully
synthesized by amide and ester functional group couplings of benzofuran carboxylic acid
derivatives with 4-aminoquinolines, and similarly, benzothiophene carboxylic acids with 4-
aminoquinolines. In addition, a short investigation into the synthesis of symmetrical
heterocycles successfully produced two novel bis-benzothiophene compounds.
These known and novel heterocycle and hybrid compounds were screened in vitro
against the chloroquine sensitive NF54 strain of Plasmodium falciparum to evaluate their
potential as antiplasmodial agents. The results from the biological screening are presented
and discussed for the heterocycles and indicated that the benzofuran and benzothiophene
analogues exhibited poor antiplasmodial activity (IC50: >10 μM).
In contrast, the entire series of novel dual heterocyclic compounds exhibited good
antiplasmodial activity with IC50 values between 0.089 μM and 2.75 μM concentrations, with
the four known 4-aminoquinolines showing antiplasmodial activity between 0.090 μM and 5.84
μM concentrations. A small group of hybrids and the two symmetrical compounds were also
subjected to preliminary in vitro anticancer screening against WHCO1 oesophageal cancer
cells to evaluate whether there was any potential for these types of compounds to be cancer
inhibitors.
Results obtained from the preliminary screening indicated that there was indeed
anticancer activity with IC50 values below 10 μM, however there are still some results
outstanding to confirm the initial data. This study has provided results in support of dual
heterocyclic hybrid compounds based on benzofuran/quinoline and benzothiophene/quinoline
scaffolds, that have the potential to inhibit Plasmodium falciparum and can be viable scaffolds
for designing new antimalarial drugs.
AFRIKAANS OPSOMMING: In hierdie studie word die ontwerp en sintese van 'n reeks van 12 bekende en nuwe 2,4- gesubstitueerde bensofuran- en bensotiofenederivate, 4 bekende 4-aminokinoliene en 16 nuwe dubbele heterosikliese basters. Die reeks baster-verbindings is suksesvol gesintetiseer deur amied- en ester funksionele groep koppeling van bensofuran-karboksiel suur afgeleides met 4-aminokinoliene, en insgelyks, bensotiofeenkarboksielsure met 4-aminokinoliene. Daarbenewens het 'n kort ondersoek na die sintese van simmetriese heterosiklusse twee nuwe bis-bensotiofeen verbindings suksesvol opgelewer. Hierdie bekende en nuwe heterosiklus- en basterverbindings is in vitro gekeur teen die chloorkiengevoelige NF54-stam van Plasmodium falciparum om hul potensiaal as antiplasmodiale middels te evalueer. Die resultate van die biologiese sifting word aangebied en bespreek vir die heterosiklusse wat daarop dui dat die bensofuraan- en bensotiofeenanaloë swak antiplasmodiale aktiwiteit vertoon (IC50:> 10 μM). Daarenteen vertoon die hele reeks nuwe dubbele heterosikliese verbindings goeie antiplasmodiale aktiwiteit met IC50-waardes tussen 0,089 μM en 2,75 μM konsentrasies, met die vier bekende 4-aminokinoliene wat antiplasmodiale aktiwiteit vertoon tussen 0,090 μM en 5,84 μM konsentrasies. 'n Klein groepie basters en die twee simmetriese verbindings is ook onderwerp aan voorlopige in-vitro-antikankersifting teen WHCO1-slukdermkankerselle om te evalueer of die moontlikheid bestaan dat hierdie tipe verbindings kankerinhibeerders kan wees. Resultate verkry uit die voorlopige keuring het aangedui dat daar wel antikankeraktiwiteit met IC50 onder 10 μM was, maar daar is nog steeds uitstaande resultate om die aanvanklike data te bevestig. Hierdie studie het resultate gelewer ter ondersteuning van dubbele heterosikliese baster-verbindings gebaseer op bensofuran / kinolien en bensotiofeen / kinolien steiers, wat die potensiaal het om Plasmodium falciparum te inhibeer en lewensvatbare steiers kan wees vir die ontwerp van nuwe malaria-middels.
AFRIKAANS OPSOMMING: In hierdie studie word die ontwerp en sintese van 'n reeks van 12 bekende en nuwe 2,4- gesubstitueerde bensofuran- en bensotiofenederivate, 4 bekende 4-aminokinoliene en 16 nuwe dubbele heterosikliese basters. Die reeks baster-verbindings is suksesvol gesintetiseer deur amied- en ester funksionele groep koppeling van bensofuran-karboksiel suur afgeleides met 4-aminokinoliene, en insgelyks, bensotiofeenkarboksielsure met 4-aminokinoliene. Daarbenewens het 'n kort ondersoek na die sintese van simmetriese heterosiklusse twee nuwe bis-bensotiofeen verbindings suksesvol opgelewer. Hierdie bekende en nuwe heterosiklus- en basterverbindings is in vitro gekeur teen die chloorkiengevoelige NF54-stam van Plasmodium falciparum om hul potensiaal as antiplasmodiale middels te evalueer. Die resultate van die biologiese sifting word aangebied en bespreek vir die heterosiklusse wat daarop dui dat die bensofuraan- en bensotiofeenanaloë swak antiplasmodiale aktiwiteit vertoon (IC50:> 10 μM). Daarenteen vertoon die hele reeks nuwe dubbele heterosikliese verbindings goeie antiplasmodiale aktiwiteit met IC50-waardes tussen 0,089 μM en 2,75 μM konsentrasies, met die vier bekende 4-aminokinoliene wat antiplasmodiale aktiwiteit vertoon tussen 0,090 μM en 5,84 μM konsentrasies. 'n Klein groepie basters en die twee simmetriese verbindings is ook onderwerp aan voorlopige in-vitro-antikankersifting teen WHCO1-slukdermkankerselle om te evalueer of die moontlikheid bestaan dat hierdie tipe verbindings kankerinhibeerders kan wees. Resultate verkry uit die voorlopige keuring het aangedui dat daar wel antikankeraktiwiteit met IC50 onder 10 μM was, maar daar is nog steeds uitstaande resultate om die aanvanklike data te bevestig. Hierdie studie het resultate gelewer ter ondersteuning van dubbele heterosikliese baster-verbindings gebaseer op bensofuran / kinolien en bensotiofeen / kinolien steiers, wat die potensiaal het om Plasmodium falciparum te inhibeer en lewensvatbare steiers kan wees vir die ontwerp van nuwe malaria-middels.
Description
Thesis (PhD)--Stellenbosch University, 2021.
Keywords
Chemistry, Organic -- Synthesis, Benzoic acid, Hybrid compounds, Plasmodium falciparum, Hybrid Inhibitors, UCTD, Malaria -- Chemotherapy, Cancer -- Chemotherapy